靶向治疗的迅速进展为众多非小细胞肺癌(NSCLC)晚期患者显著改善了生存获益。其中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合阳性突变被誉为“钻石突变”,因其晚期患者采用ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)一线治疗常展现出良好的预后。另一方面,临床中约30%的NSCLC患者初诊时为早期,手术为根治性治疗手段,但早期患者即便接受手术治疗,后续仍会面临疾病复发转移的风险[1]。ALK阳性早期NSCLC面临辅助治疗选择有限的困境,常规化疗与免疫检查点抑制剂(ICI)未被证实能显著改善其疗效。鉴于患者群体普遍较年轻且治愈意愿强烈,这一需求尤为迫切。

近日,二代ALK-TKI阿来替尼术后辅助治疗适应症将在中国获批,成为我国ALK阳性早期NSCLC辅助治疗新标准,将精准靶向治疗推向了更高的临床地位以及更广泛的获益人群。此外,在今年6月举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中,ALINA研究中患者健康相关生活质量(HRQoL)结果重磅数据公布,再次验证了阿来替尼辅助治疗的优秀综合实力。值此之际,医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属中山医院葛棣教授和同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授就ALINA研究及ALK阳性早期NSCLC治疗策略等话题进行探讨解读,本文整理如下,以飨读者。

ALINA研究

开创ALK+早期NSCLC新纪元

阿来替尼为早肺患者带来治愈可能

此前,ADAURA研究表明表皮生长因子受体(EGFR)-TKI能显著改善EGFR阳性NSCLC术后生存获益,激发了对ALK-TKI在ALK阳性早期患者中类似效果的探索,以期减少复发并提升治愈可能性,ALINA研究由此应运而生。

ALINA是一项国际多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验,旨在探索阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期ALK+NSCLC患者的疗效和安全性[2]。该研究亮相了近期几个国际大会,葛棣教授为我们介绍道,ALINA研究成果首次亮相是在2023 ESMO大会上,在ITT人群中,阿来替尼中位随访为27.8个月,同样观察到阿来替尼组患者的DFS获益(HR:0.24;95%CI:0.13-0.43;P<0.0001),2年DFS率达到93.6%,意味着阿来替尼辅助治疗可降低76%的复发或死亡风险,从而揭开了ALK术后辅助治疗的新格局。随后在2024 AATS大会上,ALINA研究分析了不同的疾病特征下,包括不同淋巴结分期,阿来替尼在术后辅助治疗的临床获益。在探索性分析了淋巴结N0,N1,N2的患者中,均可观察到DFS的获益,HR值分别为:0.19(95% CI:0.04,0.88),0.34(95% CI:0.13,0.89),0.21(95% CI:0.09,0.47)。除了不同手术分期和淋巴结状态的探索性分析,其他亚组(包括肿瘤大小、肿瘤评估方式和术后用药的间隔时长),均能一致观察到阿来替尼辅助治疗带来的DFS获益。

基于ALINA研究的惊艳结果,2024年4月11日,《新英格兰医学杂志》重磅发表ALINA中期分析研究全文,一周后,FDA于2024年4月18日批准阿来替尼用于ALK阳性的NSCLC成人患者(肿瘤大小≥4cm或者淋巴结阳性)术后辅助治疗。近日,阿来替尼术后辅助治疗适应症也将于国内获批。

苏春霞教授指出,ALINA研究的亮眼结果表现,支持阿来替尼成为辅助治疗可切除ALK阳性NSCLC患者的新标准。结合ALESIA、ALEX等关键III期临床研究,阿来替尼如今在肺癌治疗领域的覆盖面逐渐扩大,其不仅是一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的优选药物,也是目前唯一获国内外权威指南推荐用于ALK+ NSCLC患者根治性术后辅助治疗的ALK-TKI。

阿来替尼赋能ALK阳性

早期NSCLC高质量生活新篇章

如今,ALK-TKI药物更新迭代不断,ALK融合突变肺癌患者生存期逐渐延长,对生活质量的要求也正在提高。葛棣教授表示,肺癌防治将面临从“活下来”到“活得好”的新考验,医生在选择ALK-TKI的时候也应关注患者是否能长期、稳定地接受药物治疗,从而提升生活质量。依据目前充分的循证医学证据,其在众多ALK-TKI中的表现尤为突出。相关研究显示[3],与克唑替尼相比,阿来替尼组经患者评估的HRQoL提升优势更为明显,持续时间更长(88周 vs 68周)。2022 ALK阳性NSCLC患者生存现状白皮书对靶向治疗的满意度调研显示[4],患者对于靶向治疗整体满意度较高,细分靶向药物的满意度中,阿来替尼以4.2均分为满意度第一。

近期的2024 ASCO年会上,ALINA研究的HRQoL探索性分析结果公布[5],评估了心理健康(MCS)和生理健康(PCS)评分,结果表明阿来替尼组MCS和PCS评分有升高,然而在化疗组中,化疗期间HRQoL没有改善,化疗结束后,最终评估的平均得分有所提高,这些结果证实阿来替尼不仅确保了ALK阳性早期患者获得显著的疗效获益与高度的安全保障,还成功兼顾并维护了患者长期良好的生活质量。

苏春霞教授认为,从推进“肺癌慢病化”到HRQoL探索性分析结果,都在强调需关注患者在治疗期间的生活质量,这对于ALK阳性NSCLC患者,尤其是对早期患者更为重要。一方面是因为该群体的年龄相对较年轻,以ALINA研究为例,入组患者中位年龄约为55岁,需要回归社会,重启职业生涯和家庭生活;另一方面,该人群也多伴有基础疾病,药物的副作用可能会与基础疾病相互作用,严重影响治疗的耐受性和生活质量。治疗期间生活质量和药物安全性的保证使他们能够平稳度过治疗期,在治疗之余保持较好的体能和精神状态,加速社会功能的恢复,重返正常生活,从而达到临床治愈。

手术+辅助靶向治疗:

早诊早治与综合多学科治疗策略下的

肺癌防治新纪元

手术是早期可切除NSCLC患者的根治性手段,但早期患者即便接受手术治疗,后续也仍会面临疾病复发转移的风险,且复发率高,患者的远期生存获益有限。因此外科还需持续跟进患者的术后早期、中期甚至长期随访管理。葛棣教授从外科医生角度分析道,当早期NSCLC患者完成常规手术治疗之后,如何合理选择后续术后辅助治疗方案成为该阶段的首要任务。辅助靶向治疗领域的持续创新为早期NSCLC患者带来长期良好生存的希望。鉴于该领域已取得的诸多显著性进展,整合现有的先进诊疗技术,自早期精准诊断至术后辅助治疗的每一步,汇聚跨学科专业团队的智慧与力量,以制定出最为优化的全程管理策略,从而最大化提升患者的临床获益,成为了一个亟待深入探讨的重要议题。ALINA研究所显示出的阿来替尼在早期肺癌中的显著疗效和安全性,证实了ALK阳性NSCLC的全病程覆盖的可行性,有望进一步推动肺癌“慢病化时代”的实现。苏春霞教授补充说到,基于近几年在肿瘤内科的临床治疗经验中,当下已有一部分ALK+晚期NSCLC患者能够迎来 “临床治愈”, 实现带癌生存。而在全程管理的前期阶段,通过早期精确诊断与精准检测明确疾病分期、分子分型之后,其核心目标转变为竭力延长患者的生存周期,乃至追求疾病的完全治愈。

展望未来,随着肺癌治疗技术的不断进步,以及肺癌“慢病化时代”的认知提升,早期NSCLC的多学科综合治疗与全程管理模式愈发关键。这一模式覆盖从早期诊断、精密检测到治疗及长期管理的全过程,其中,以精准检测为先导,及时识别适合辅助靶向疗法的患者群体,成为全程管理的核心。明确分期与分子分类后,遵循现有的高级别循证医学证据,迅速制定个性化精准靶向方案,通过此全程策略,不仅延长患者生命,更向着治愈目标迈进。

参考文献

[1]     中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国胸部肿瘤研究协作组. Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)[J]. 中华医学杂志,2021,101(16):1132-1142.

[2]     Yi-Long Wu , et al. Disease characteristics and treatment outcomes in patients with resected early-stage ALK+ non-small cell lung cancer from ALINA, a phase III randomized trial of adjuvant alectinib vs. Chemotherapy. 2024 AATS, Abstract 68.

[3]     Pérol, Maurice, et al. Lung Cancer 138 (2019): 79-87.

[4]     2022 ALK阳性NSCLC患者生存现状白皮书

[5]   Nishio M, et al. Health-related quality of life (HRQoL) results for adjuvant alectinib vs chemotherapy in patients with resected ALK+ NSCLC: data from ALINA. 2024 ASCO 8006.

专家简介

葛棣  教授

复旦大学附属中山医院

医学博士 教授 主任医师 博士生导师

复旦大学附属中山医院 胸外科行政副主任

复旦大学附属中山医院肺癌中心主任

上海医学会胸外科分会副主任委员

美国胸外科医师协会会员(STS)

美国胸科医师学会Fellow(FCCP)

上海中西医结合学会胸外科分会副主任委员

中华医学会上海胸心外科分会副主任委员

上海抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

中国医药教育学会胸外科委员会副主任委员

中国医学基金会胸外科专业委员会常务委员

国家自然科学基金评议专家

苏春霞 教授

同济大学附属上海市肺科医院

主任医师、教授、博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院 临床研究中心 主任

同济大学附属上海市肺科医院 内科教研室/肿瘤科 副主任

国家重点研发计划首席科学家

上海市优秀学术带头人

中华医学会肿瘤学分会 青年委员

美中抗癌协会USCACA 执行委员

中国初保基金会肿瘤临床转化研究公益基金管委会 主委

国际肺癌协作组织全球多学科实践标准委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 常委兼秘书长

中国临床肿瘤学会CSCO患者教育专委会 副主委

中国临床肿瘤学会CSCO转化专委会 副秘书长

中国临床肿瘤学会CSCO免疫治疗专委会 常委

中国医促会肿瘤免疫治疗学分会 常委

上海市抗癌协会青年理事会 副理事长

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 常委兼秘书长

Biological Procedures Online 副主编

《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》 执笔人

《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》 执笔人

《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》 执笔人

来源:医学界肿瘤频道